余能健和他種的紅豆杉 東南網(wǎng)記者 練為泉 攝
南方制藥抗腫瘤新藥系列產(chǎn)品二期項目正在進(jìn)行試生產(chǎn)。雷玉平 攝
近段時間，三明明溪生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)捷報頻傳——福建博悅高技術(shù)壁壘藥物生產(chǎn)項目、博悅上市許可持有人及藥品經(jīng)營平臺建設(shè)項目簽約儀式舉行；福建南方制藥獲得甲磺酸伊馬替尼片化學(xué)藥品注冊證書；福建海西聯(lián)合藥業(yè)有限公司仿制的吸入用七氟烷制劑獲批上市；省重點項目福建熙華醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)園一期項目的工程樓、倉庫等主體已封頂，主要建設(shè)原料藥及高端中間體生產(chǎn)基地，計劃于今年底建成……
三明市明溪縣是《福建省加快生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展的實施方案》明確的福建省原料藥及中間體重點布局區(qū)域以及省藥監(jiān)局與三明（明溪）共建的原料藥綠色生產(chǎn)基地。作為一個經(jīng)濟(jì)體量小、人口數(shù)量少、資源稟賦有限的山區(qū)小縣，明溪如今已引進(jìn)培育了17家生物醫(yī)藥企業(yè)，正著力打造“福建藥谷”，初步形成涵蓋醫(yī)藥中間體、原料藥、制劑等領(lǐng)域的生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)集群。2022年，該縣規(guī)上生物醫(yī)藥企業(yè)產(chǎn)值達(dá)62.2億元，稅收達(dá)2.36億元。
“一棵樹”孕育一家企業(yè)
三明生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的崛起，還得從紅豆杉的培育和紫杉醇的提取說起。
山清水秀的明溪，是全國唯一的“中國紅豆杉之鄉(xiāng)”。據(jù)統(tǒng)計，明溪縣大約有原生紅豆杉50余萬株，其中百年古樹數(shù)千株，樹齡最高的達(dá)上千年。
日前，記者跟隨明溪紅豆杉產(chǎn)業(yè)研究所所長余能健來到明溪縣國有林場內(nèi)的一處山谷中，只見這里的10畝地里種滿了紅豆杉?！斑@里的紅豆杉是去年剛種下的?！庇嗄芙∫贿呑咭贿吔榻B。
紅豆杉又名紫杉，從中可以提取紫杉醇。紫杉醇于上世紀(jì)60年代被發(fā)現(xiàn)，是一種天然的“抗癌明星”，最早用于治療乳腺癌，之后應(yīng)用范圍越來越廣。1992年，紫杉醇通過美國FDA認(rèn)證，被批準(zhǔn)上市。
但紫杉醇成藥之路并非一帆風(fēng)順。首先面臨的問題就是產(chǎn)出率非常低，加之紅豆杉生長緩慢，導(dǎo)致藥品的天然來源供不應(yīng)求。
“紫杉醇最早是通過野外紅豆杉樹皮來提取的。樹皮一剝，樹就會死掉；一名病人完整療程的用藥，大概需要消耗300棵樹的樹皮。所以，當(dāng)時紫杉醇是天價藥物?！备＝戏街扑幑煞萦邢薰靖笨偨?jīng)理駱劍萍說。
因其生長緩慢、發(fā)育困難且極為稀少，1994年，紅豆杉被我國定為一級珍稀瀕危保護(hù)植物，禁止采伐，是名副其實的“植物界的大熊貓”。
早在1992年，明溪縣就開始對紅豆杉展開育苗研究攻關(guān)。
1993年，余能健在明溪縣埋下第一粒紅豆杉種子，開始潛心研究紅豆杉人工育苗技術(shù)。功夫不負(fù)有心人，他順利克服了最難的發(fā)芽關(guān)，并相繼突破施肥、遮陰、病蟲害防治等綜合育苗技術(shù)難題。1996年，在明溪，福建省首次成功人工培育南方紅豆杉樹苗2.5萬株。目前，明溪縣已建成6.24萬畝的全國最大的紅豆杉種植基地。
作為南方紅豆杉分布較為豐富集中的地區(qū)，明溪縣在2000年引進(jìn)復(fù)旦大學(xué)紫杉醇提取技術(shù)；2001年，明溪縣南方生物有限公司（后更名為福建南方制藥股份有限公司）成立；2004年，明溪縣被國家林業(yè)局授予“中國紅豆杉之鄉(xiāng)”稱號；2007年，南方制藥獲得第一張GMP證書（即天然紫杉醇GMP證書）……
“以前，需要把紅豆杉連根拔起，從樹根和樹皮中提取紫杉醇，因此每5年才能采收一次。后來，我們憑借提取工藝的突破，以及優(yōu)選出更好的紅豆杉品種（南方一號），可以直接從紅豆杉樹葉中提取紫杉醇，不僅提取效率更高、不用損毀樹木，還實現(xiàn)每年都能采收?！瘪槃ζ几嬖V記者，通過這一創(chuàng)新，企業(yè)采收紅豆杉林的需求面積從4萬畝縮減至4000畝；紫杉醇也從曾經(jīng)的“天價”變“平價”，原料藥成本從每公斤300萬元下降至每公斤10萬元，制劑價格從每支8000元降低至每支200元。
憑借“拳頭產(chǎn)品”紫杉醇，南方制藥于2014年成為三明市第一家“新三板”上市企業(yè)，先后獲評國家高新技術(shù)企業(yè)、國家專精特新“小巨人”企業(yè)、國家林業(yè)產(chǎn)業(yè)化龍頭企業(yè)等。
一支藥做大一方產(chǎn)業(yè)
5年前，電影《我不是藥神》火熱上映，也讓救命藥“格列衛(wèi)”——甲磺酸伊馬替尼一夕之間被大眾熟知。
甲磺酸伊馬替尼片劑，原研商品名為“格列衛(wèi)”，用于治療慢性髓細(xì)胞白血病和成人惡性胃腸道間質(zhì)瘤等疾病。今年6月7日，明溪縣傳出好消息——由福建南方制藥股份有限公司仿制的甲磺酸伊馬替尼片化學(xué)藥品獲批上市。
這是南方制藥獲得的首個口服片劑品種，也是該公司首個全過程自產(chǎn)的產(chǎn)品，同時也是三明市首個靶向抗腫瘤藥制劑品種。該仿制藥品的上市，能夠替代進(jìn)口的原研藥，且較大幅度地降低藥價，緩解患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，具有降低醫(yī)療支出、提高藥品可及性等重要經(jīng)濟(jì)和社會效益。
據(jù)了解，甲磺酸伊馬替尼片由瑞士諾華公司開發(fā)，2001年批準(zhǔn)上市，2002年進(jìn)入中國市場，當(dāng)時國內(nèi)售價達(dá)到4萬元/盒（規(guī)格為0.1克×120片）?！澳壳?，相比同類型60片裝的原研藥每瓶8000元左右的市場價格，我們公司生產(chǎn)的甲磺酸伊馬替尼片價格預(yù)計可以控制在其十分之一以內(nèi)，且療效和質(zhì)量等方面可以做到高度一致?！瘪槃ζ颊f。
2013年立項研發(fā)，2018年提交注冊資料，2023年獲批上市，其間為了實現(xiàn)藥效與原研藥高度一致，且達(dá)到雜質(zhì)更小、成本更低、污染更少的目的，南方制藥開發(fā)了多條合成工藝路線并不斷優(yōu)化改進(jìn)。
南方制藥自行合成并研究多達(dá)70個以上雜質(zhì)，自行開發(fā)并驗證多達(dá)50套以上的分析方法，同時根據(jù)ICH M7（對制藥過程中產(chǎn)生具有遺傳毒性的雜質(zhì)進(jìn)行評估和控制）的要求，將致突變雜質(zhì)的總限度控制在3ppm（ppm是用溶質(zhì)質(zhì)量占全部溶液質(zhì)量的百萬分比來表示的濃度，也稱百萬分比濃度）以下。“這個致突變雜質(zhì)會導(dǎo)致基因突變，它在原研藥中的含量為20ppm以下，為了降低潛在風(fēng)險，經(jīng)過我們公司研發(fā)團(tuán)隊不斷試驗，將這個致突變雜質(zhì)含量從原來的20ppm降到15ppm，再到7ppm，最后到3ppm?！瘪槃ζ颊f。
在原料藥的合成過程中，南方制藥還發(fā)現(xiàn)，一種催化劑（氯化亞砜）價格比較便宜，但存在廢氣、廢液難處理等問題，且見水分解，只能使用一次。綜合環(huán)保等多個方面考慮，南方制藥經(jīng)過多次實驗，最終改用可回收的硫酸替代氯化亞砜?！傲蛩岵惶菀讚]發(fā)，反應(yīng)過程中也無明顯氣味，雖然單價比氯化亞砜高，但可以反復(fù)使用，綜合廢氣廢水等處理成本，整體成本反而更低了?！蹦戏街扑幖夹g(shù)副總監(jiān)翟海偉說。
正是通過這種十年磨一“藥”的不斷嘗試與摸索，讓南方制藥實現(xiàn)了新的突破，也通過從醫(yī)藥中間體到原料藥到制劑（片劑）的一體化發(fā)展，提高了企業(yè)的市場競爭力，增強了企業(yè)發(fā)展后勁，進(jìn)一步延伸了明溪縣生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)鏈條。
“一體化發(fā)展對于南方制藥的橫向拓展意義重大。醫(yī)藥中間體生產(chǎn)出原料藥，原料藥生產(chǎn)出制劑（片劑），增加產(chǎn)品的附加值，實現(xiàn)成百倍千倍的增長，不僅可以擴大企業(yè)規(guī)模，還可以為今后再引進(jìn)企業(yè)夯實基礎(chǔ)。”南方制藥總經(jīng)理李永告訴記者。
實現(xiàn)原料藥和制劑一體化發(fā)展的企業(yè)，還有位于明溪的福建海西聯(lián)合藥業(yè)有限公司。
2015年開展吸入用七氟烷研發(fā)，2021年完成七氟烷原料藥及其制劑研發(fā)和申報，2023年6月份七氟烷原料藥、制劑陸續(xù)獲批上市——而今，海西藥業(yè)已成為全國第五家吸入用七氟烷過評企業(yè)，填補了福建省吸入式麻醉劑空白。
據(jù)了解，吸入用七氟烷以揮發(fā)性氣體的形式從呼吸道進(jìn)入人體內(nèi)形成麻醉作用，適用于成年人和兒童全身麻醉的誘導(dǎo)和維持。近年來，在吸入性麻醉藥細(xì)分市場上，七氟烷一直穩(wěn)居首位。據(jù)藥融云數(shù)據(jù)庫顯示，2022年中國公立醫(yī)療機構(gòu)終端吸入用七氟烷銷售額達(dá)21.6億元。
一產(chǎn)業(yè)撐起一片園區(qū)
經(jīng)過20多年的培育和發(fā)展，生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)已成為明溪三大特色主導(dǎo)產(chǎn)業(yè)之一。截至目前，明溪縣17家生物醫(yī)藥企業(yè)中，已有國家高新技術(shù)企業(yè)6家、國家專精特新“小巨人”企業(yè)2家，擁有生物醫(yī)藥方面專利150項。
企業(yè)的向好發(fā)展，離不開當(dāng)?shù)卣闹匾暫椭С帧＝陙?，明溪縣發(fā)布系列政策，通過“一企一策”“一事一議”等扶持措施，在用地、投資、人才、研發(fā)、住房等方面對生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展予以扶持。
2022年1月，明溪縣生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展中心掛牌成立。一年多以來，該中心通過籌辦省地共建三明（明溪）原料藥綠色生產(chǎn)基地聯(lián)席會議、協(xié)助企業(yè)藥品注冊申報、指導(dǎo)企業(yè)保護(hù)商業(yè)秘密、舉辦企業(yè)沙龍等，助力明溪縣生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展?！拔覀兎e極服務(wù)企業(yè)，幫助解決檢測、化驗等難題。目前，生物醫(yī)藥中心為相關(guān)企業(yè)已聯(lián)系檢測設(shè)備供應(yīng)企業(yè)3家，可提供檢測儀器77個、檢測項目76項。”生物醫(yī)藥中心主任陳蔚輝說，中心還協(xié)助完成福建熙華醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)園項目相關(guān)工作，大力推動福建博悅醫(yī)藥科技有限公司落地，積極助推項目建設(shè)。
這兩個項目的成功簽約與落地，得益于明溪“人才飛地”模式的創(chuàng)新，也是“滬明對口合作”的生動寫照。2022年底，明溪縣在上海閔行區(qū)金領(lǐng)谷科技產(chǎn)業(yè)園打造明溪縣“上海人才飛地”，探索“人才和研發(fā)在上海，轉(zhuǎn)化和落地在明溪”的創(chuàng)新發(fā)展模式。借助“人才飛地”優(yōu)勢，南方制藥和上海博悅已開展10多個高端原料藥品種CMO（合同生產(chǎn)組織）業(yè)務(wù)合作，6個已經(jīng)落地。其中阿帕他胺原料藥的上市登記已于今年3月獲國家藥品監(jiān)督管理局受理。
如今，明溪縣“上海人才飛地”已集聚在滬生物醫(yī)藥人才200余名，吸納滬明兩地企業(yè)32家，開展設(shè)備共享10余次。上海博悅高端原料藥和制劑項目在明溪落地轉(zhuǎn)化以及福建熙華醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)園的開工建設(shè)，將進(jìn)一步為明溪培育新醫(yī)藥“芯片”，打造生物醫(yī)藥百億產(chǎn)業(yè)集群。
“目前，明溪縣正圍繞加快生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)集群發(fā)展，打造全省醫(yī)藥中間體、原料藥及制劑生產(chǎn)基地，加快形成產(chǎn)業(yè)聚集并高速發(fā)展?！备＝ㄞr(nóng)林大學(xué)經(jīng)濟(jì)管理學(xué)院教授、博士生導(dǎo)師王文爛建議，明溪要進(jìn)一步加快創(chuàng)新研發(fā)的步伐，以“高精尖缺”為導(dǎo)向，聚焦藥物研發(fā)關(guān)鍵核心技術(shù)以及裝備研發(fā)、大數(shù)據(jù)、人工智能等領(lǐng)域進(jìn)行科研攻關(guān)；同時，加快醫(yī)藥企業(yè)和人才集聚，全力打造生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)新高地。
